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奥司他韦的使用说明书

  流行性感冒(流感) 一直严重地危害着人类的健康。仅在美国,每年因流感住院的患者就达 15 万人;1972 年至 1995 年间,全美有 2 万多人死于流感及其并发症;1993 年美国用于防治流感的直接及间接费用已达 146 亿美元。据此推测,在人口众多的发展中国家,流感所造成的损害势必更为严重。流感之所以肆虐为害,主要是人类一直缺乏有效控制流感的措施。

  流感疫苗虽然早已应用于临床,但由于流感病毒的表面抗原发生变异,同时个体的免疫应答能力差异较大和保护期短等原因,现有的流感病毒疫苗尚不能有效预防流感的爆发与流行;传统的抗流感药物如金刚烷胺和金刚乙胺,通过阻断流感病毒的 M2 离子通道而发挥作用,但这种蛋白质仅存在于 A 型流感病毒表面,因而 M2阻断剂对 B 型流感病毒无效,而且流感病毒对上述 2 药均易产生耐药性,加之明显的中枢神经系统不良反应,这些因素限制了该类药物的使用。神经氨酸酶( neuraminidase,NA)抑制剂是近年来研制新型抗流感病毒药物过程中取得的突破性进展。这类药物具有对 A,B 型流感病毒均有效,不易耐药和患者耐受性好等优点,显示良好的临床应用前景。

  新近上市的奥司他韦(oseltamivir,商品名:Tamiflu奥司他韦,商品名达菲,是一种抗病毒新药,其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶(NA) 抑制剂。奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而减少流感病毒的传播,目前临床上主要用于流行性感冒的治疗。该药于 1999年 10 月在瑞士首先上市,相继又在加拿大、美国和中国上市。奥司他韦对甲型和乙型流感病毒均有效,不易耐药,可口服,患者耐受性好,具有良好的临床应用前景。

  成人:口服,预防,推荐用量为一次75mg,qd。与感染 者密切接触后,预防用药的时间不少于7日,流感流行期间 则应为6周。治疗,推荐用量为一次75mg,bid,连用5日。

  儿童:口服,预防,13岁及13岁以上青少年,用法用 量同成人。治疗,可用于1岁及1岁以上儿童,13岁及13岁 以上青少年,用法用量同成人;13岁以下儿童,用量根据体 重而定。

  肾功能不全时剂量:肌酐清除率大于30mL/min者,无 需减量; 肌酐清除率为10~30mL/min者:预防,一次75mg,隔日1次,也可一次30mg,qd。治疗,一次75mg,qd,连用 5日。不推荐本品用于肌酐清除率低于10mL/min者。

  用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(本品能够有效治疗甲型和乙型流感,但是乙型流感的临床应用数据尚不多);用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

  N A和血凝素是病毒表面的糖蛋白,可影响流感病毒的复制和侵袭。流感病毒可通过表面的血凝素识别并黏附于宿主细胞表面特异性受体,使其病毒包膜与宿主细胞膜融合而进入细胞内。流感病毒 NA能催化裂解血凝素受体末端氨基酸残基神经氨酸与相邻糖基间的 - 酮苷键,使病毒得以游离,有利于病毒的运动、扩散和进一步侵袭宿主细胞。

  NA还可通过呼吸道分泌物的黏蛋白神经氨酸残基侵入宿主上皮细胞。流感病毒释放出细胞时,通过 NA降解附于其表面的宿主细胞膜的血凝素受体,使病毒脱离宿主细胞并防止相互聚集。此外,NA通过改变血凝素的糖基而增强病毒的致病力,还可诱导细胞凋亡、刺激炎症因子的产生而加重感染。

  该药代谢产物奥司他韦羧酸能竞争性地与流感病毒 N A的作用位点结合,选择性地抑制其活性,病毒颗粒黏附在宿主细胞表面,在已感染的宿主细胞内则可干扰病毒从细胞的释放,两者均可使病毒颗粒在细胞表面聚集成簇而阻止病毒扩散。此外由于 NA的作用位点的氨基酸序列高度保守,患者不易对病毒产生耐药,且选择性高,而对新城疫病毒、副流感病毒、霍乱弧菌和人类肝微粒体的 NA其亲和力极低。

  药物口服后经胃肠道吸收,在肝脏酯酶的作用下转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸而起作用。其绝对生物利用度约为 75%~80%。在 48例健康男性中观察了奥司他韦及其活性成分的药物代谢动力学特征。服药 100 mg后,30min内血浆中可测到奥司他韦羧酸,约3.7 h达峰值 250g /L,12 h后血浓度仍保持为峰值的 35%。在中国健康人群的研究中,服用奥司他韦胶囊 300 mg 后其活性代谢产物约 3.6 h 达峰值 1275 g /L,半衰期为 5.96 h,奥司他韦的活性成分的血浓度峰值出现早、峰值高、清除较迅速,提示该药在体内可迅速转化为活性成分。

  奥司他韦及其活性代谢产物可分布至肺、气管、鼻黏膜和中耳等病毒感染部位。其活性成分的表观分布容积约为 23~ 26,与人体细胞外液相似,提示药物在组织中的浓度与血浆相似。

  奥司他韦的活性成分主要是经过肾小球滤过和肾小管阴离子通路分泌排出体外,5%以原形从尿中排出,肠道未吸收的部分约占 10%~20%,随大便排出。奥司他韦及其活性成分与 P 450相关的药物无相互作用,但与其他通过肾小管阴离子通路分泌的药物如丙磺舒合用,可使药物的有效清除率下降 50%,活性成分的半衰期延长 2.5 倍,因其安全范围广,无需调整剂量。但在肾功能受损的患者,如肌酐清除率低于 30 ml /mi n时,可调整药物剂量为 75 mg /d。肝功能异常时其酯酶很少受累,故可不必调整剂量。

  1. 可引起失眠、头晕、头痛、眩晕、咽痛、鼻塞、咳嗽、支气管炎、喉部水肿、支气管痉挛、血尿、血管性水肿,有引起肝炎及肝酶升高的个案报道。

  由于奥司他韦羧酸及其前药的血浆蛋白结合率低,也不通过细胞色素 P450 酶系代谢,因而很少会发生有临床意义的药物相互作用。已知西米替丁(细胞色素 P450 酶抑制剂)、醋氨酚和阿莫西林均与本药没有药物动力学相互作用。只有丙磺舒因与奥司他韦羧酸竞争肾小管的阴离子分泌通道,可减慢后者排泄。曾有报道口服丙磺舒500 mg,bid,使健康志愿者奥司他韦羧酸肾清除率下降约 50 %。但这种相互作用的临床意义有限,也无需调整剂量。

  1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物,在路易斯酸的存在下,在催化剂的催化 下,进行Michael加成反应得到醛中间体A;作为优选,硝基烯烃优选为乙酰氨基硝基烯烃。3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1~10∶1,优选比例为2∶1,反应体系于0~40℃反应1~24小时,优选为10~40℃反应1~5小时。

  作为优选,Michael加成反应体系在二氯甲烷、氯仿中的一种溶剂中反应。催化剂选自N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚催化剂,更优选为N,N-二甲基苄胺脯氨醇 三甲基硅醚,催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔比为0.01~1∶1,优选比例为0.05~0.5∶1,更优选为0.1∶1。路易斯酸选自有机酸,优选甲酸,氯乙酸,苯甲酸,邻硝基苯甲酸,更优选为氯乙 酸,有机酸与硝基烯烃的摩尔比为0.01~1∶1,优选摩尔为0.4∶1。

  2)所得的醛中间体A,在碱催化剂作用下,再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行 霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应,得到环己烯基中间体B;碱催化剂选自碱金属的碳酸盐,优选为碳酸铯,碳酸钠、碳酸钾中一种,碱催化剂 与硝基烯烃的摩尔比为1~4∶1,优选比例为2.5∶1。

  2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯与硝基烯烃的摩尔比为1~5∶1,优选摩尔比为 2∶1。反应体系于-20~30℃反应1~48小时,优选温度为0℃。作为优选,霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应体系在甲醇,乙醇、异丙醇中的一种溶剂 中进行,更优选在乙醇中进行反应。

  3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C;对甲苯硫酚与硝基烯烃的摩尔比为1~5∶1,优选摩尔比为4∶1。反应体系在-40~30℃反应12~96小时,优选温度为-15℃。作为优选,Michael加成反应体系在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应,更优选为乙醇。

  4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D;锌粉与中间体C的摩尔比为5~60∶1,优选摩尔比为50∶1。三甲基氯硅烷与中间体C的摩尔比为5~150∶1,优选摩尔比为100∶1。作为优选,反应体系在20~100℃下反应1~24小时,优选温度为50-80℃。

  5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应,得到终产物奥司他韦。碱选自碳酸盐,优选为碳酸钠,碳酸钾、碳酸铯中一种,更优选为碳酸钾,碱与中间 体D的摩尔比为1~30∶1,优选摩尔比为20∶1。反应体系通入氨气、加入碱后反应体系在0~30℃反应1~24小时,优选温度为25 ℃。作为优选,逆Michael加成反应在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应,更 优选为反应溶剂为乙醇。反应方程式如下:

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